Об утверждении правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветерин…

1. Настоящие Правила устанавливают порядок проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения (далее - доклиническое исследование), клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения (далее - клиническое исследование), исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения (далее - исследование биоэквивалентности).#❝

2. Доклиническое исследование, клиническое исследование (в том числе исследование биоэквивалентности) проводятся по утвержденному разработчиком лекарственного средства (препарата) для ветеринарного применения (далее - разработчик) плану с ведением протоколов этих исследований и составлением отчетов, в которых содержатся результаты этих исследований.#❝

3. Для организации и проведения доклинического исследования, клинического исследования разработчик может привлекать организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования (далее - сторонняя организация).#❝

4. Полномочия, ответственность и обязанности лиц, ответственных за проведение доклинического, клинического исследований, устанавливаются приказом (распоряжением) руководителя разработчика.#❝

5. Лица, ответственные за проведение доклинического, клинического исследований, а также лица, ответственные за осуществление исследований, проводимых в рамках доклинического, клинического исследований, должны быть ознакомлены разработчиком с результатами ранее проведенных исследований и с информацией, которая может оказать влияние на результаты исследования.#❝

6. Отчеты о результатах доклинического и клинического исследований составляются разработчиком с учетом заключений сторонних организаций (в случае привлечения таких организаций).#❝

7. Документы, оформляемые при проведении доклинического и клинического исследований в соответствии с настоящими Правилами, подлежат учету в электронном и (или) бумажном виде организацией, их оформившей, в журнале (журналах) учета. В журнале (журналах) учета должны быть указаны наименование, дата, номер документа (при наличии), а также фамилия, имя, отчество (при наличии) лица, осуществившего запись в журнале (журналах) учета.#❝

8. Документы, оформляемые при проведении доклинического и клинического исследований в соответствии с настоящими Правилами, или их копии подлежат постоянному хранению у разработчика.#❝

9. Документы, оформляемые сторонней организацией при проведении доклинического и клинического исследований в соответствии с настоящими Правилами, или их копии подлежат хранению в сторонних организациях (в случае их привлечения) в течение трех лет. Необходимость дальнейшего хранения в сторонних организациях указанных документов или их копий определяется договором, заключенным разработчиком и сторонней организацией.#❝

10. К доклиническим исследованиям относятся:#❝

11. В случае, если действующим веществом исследуемого лекарственного средства является действующее вещество, входящее в состав другого зарегистрированного в Российской Федерации лекарственного препарата, к отчету о результатах доклинического исследования взамен отчетов о результатах исследования фармакодинамики действующего вещества лекарственного средства, а также специфической токсичности лекарственного средства при наличии научного обоснования может прилагаться обзор научных работ по указанным видам исследований.#❝

12. Сбор, обработка и хранение информации, получаемой в ходе доклинического исследования, должны обеспечивать получение достоверного и обоснованного представления о безопасности и фармакологической активности лекарственного средства.#❝

13. Лица, ответственные за проведение доклинического исследования, и лица, ответственные за осуществление исследований, проводимых в рамках доклинического исследования, должны иметь высшее ветеринарное, медицинское, фармацевтическое, химическое, биотехнологическое или биологическое образование и стаж работы в области доклинических исследований.#❝

14. Лица, участвующие в проведении доклинического исследования, должны иметь квалификацию в соответствующей области исследования.#❝

15. Лица, ответственные за проведение доклинического исследования, лица, ответственные за проведение исследований, проводимых в рамках доклинического исследования, и лица, участвующие в проведении доклинического исследования, должны быть ознакомлены под роспись руководителем организации, проводящей исследование, с планом исследования, полномочиями, обязанностями при проведении доклинического исследования, информацией об исследуемом лекарственном средстве, а также с информацией о возможных опасностях, возникающих при работе с лекарственным средством.#❝

16. Лица, ответственные за проведение доклинического исследования, должны:#❝

17. Руководитель организации, проводящей исследование, должен обеспечивать выполнение требований, установленных планом исследования, объективность и независимость проведения исследования и нести ответственность за достоверность получаемых результатов.#❝

18. Помещения, предназначенные для проведения доклинического исследования, должны соответствовать требованиям законодательства Российской Федерации и обеспечивать необходимые для проведения доклинического исследования температурные и влажностные режимы.#❝

19. Планировка помещений, предназначенных для проведения доклинического исследования, должна обеспечивать:#❝

20. Возможность несанкционированного доступа посторонних лиц в помещения, предназначенные для проведения доклинического исследования, должна быть исключена.#❝

21. Помещения, предназначенные для проведения доклинического исследования, должны в соответствии с графиком, установленным руководителем организации, проводящей доклиническое исследование, подвергаться влажной уборке с использованием дезинфицирующих средств, обеспечивающей безопасность работы в них, но не оказывающей влияния на получаемые результаты.#❝

22. При проведении доклинического исследования должно применяться измерительное и испытательное оборудование (далее - оборудование), которое прошло поверку или иной необходимый контроль.#❝

23. Оборудование должно эксплуатироваться и обслуживаться в соответствии с документацией на оборудование, утвержденной производителем оборудования (далее - документация).#❝

24. Сотрудникам организации, проводящей исследования, эксплуатирующим оборудование или обеспечивающим его обслуживание, должны быть доступны следующие сведения:#❝

25. Используемые при проведении доклинического исследования реактивы и реагенты, стандартные вещества и тест-системы должны отвечать задачам исследования, соответствовать требованиям, указанным в плане исследования, применяться до истечения срока их годности, иметь маркировку, позволяющую их идентифицировать.#❝

26. Хранение реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных веществ должно осуществляться в условиях, обеспечивающих их стабильность в процессе хранения и установленных производителем, в упаковке, обеспечивающей защиту от загрязнения или порчи, в отдельной зоне помещений, предназначенных для проведения доклинического исследования, с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны хранения реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных веществ должны систематически регистрироваться в порядке, утвержденном организацией, проводящей доклиническое исследование.#❝

27. Все процедуры, связанные с уходом за экспериментальными животными, подлежат учету на бумажном носителе и (или) в электронном виде.#❝

28. Вновь поступившие экспериментальные животные подлежат карантинированию для оценки состояния здоровья.#❝

29. На экспериментальных животных, поступивших в организацию, проводящую доклиническое исследование, должны быть оформлены ветеринарные сопроводительные документы в случаях, предусмотренных законодательством Российской Федерации.#❝

30. Больные экспериментальные животные и экспериментальные животные, подозреваемые в носительстве инфекций, должны быть изолированы от здоровых экспериментальных животных и, при необходимости, подвергнуты лечению. Все процедуры, связанные с диагностикой заболевания, назначенным лечением и его результатами, а также оценка влияния заболевания и проведенного лечения на получаемые результаты подлежат учету на бумажном носителе и (или) в электронном виде.#❝

31. Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе проведения доклинического исследования экспериментальные животные должны быть идентифицированы. В отношении мелких грызунов допускается групповая идентификация.#❝

32. Все клетки, вольеры, контейнеры, предназначенные для содержания экспериментальных животных, должны быть промаркированы.#❝

33. Экспериментальные животные, используемые при проведении доклинического исследования одного лекарственного средства, должны содержаться изолированно от экспериментальных животных, используемых при проведении доклинического исследования другого лекарственного средства.#❝

34. Различные виды экспериментальных животных должны содержаться изолированно в отдельных клетках, вольерах, контейнерах.#❝

35. Экспериментальные животные одного вида должны содержаться в одинаковых условиях, оптимальных для данного вида животных, иметь свободный доступ к кормам и воде. Корма и вода должны быть безопасными для здоровья экспериментальных животных, обеспечивать потребности животных в питательных веществах и не должны влиять на результаты исследования.#❝

36. Экспериментальные животные в течение не менее чем 30 суток (птицы в течение 15 суток) до начала исследований и в период исследований не должны получать никаких других лекарственных препаратов, если иное не предусмотрено планом исследования. При проведении доклинического исследования лекарственного средства, обладающего пролонгированным действием, указанный период должен быть увеличен.#❝

37. При работе с экспериментальными животными следует руководствоваться следующими принципами:#❝

38. Отбор проб биологических материалов проводится в индивидуальные пробирки (флаконы, контейнеры), которые должны маркироваться с указанием идентификационных данных экспериментального животного (группы животных), времени отбора пробы биологического материала и наименования исследуемого лекарственного средства или кодироваться в соответствии с планом исследования.#❝

39. Если иное не предусмотрено планом исследования, пробы биологического материала должны замораживаться и храниться в замороженном виде до их исследования.#❝

40. Сотрудником, проводившим отбор проб биологического материала, должен составляться документ с указанием даты отбора, идентификационных данных экспериментального животного (группы животных), их пола, возраста, массы. Пробы биологического материала должны передаваться в лабораторию с указанным документом для исследования.#❝

41. Объем пробы биологического материала, необходимый для исследования, должен определяться исходя из метода исследования.#❝

42. При проведении доклинического исследования должны использоваться образцы лекарственного средства:#❝

43. В случае если содержание действующего вещества в лекарственной форме при проведении доклинических исследований не на целевых животных не позволяет установить дозу, вызывающую функциональные изменения в организме животных, допускается при наличии научного обоснования использование лекарственной формы с большей концентрацией действующего вещества, чем планируется для применения на целевых животных.#❝

44. Образцы лекарственного средства должны сопровождаться представленной разработчиком документацией, содержащей указания об условиях и сроках хранения, информацию о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым лекарственным средством, растворителями и при необходимости информацией о процедуре растворения, устройствами для введения лекарственного средства экспериментальным животным.#❝

45. Образцы исследуемых лекарственных средств подлежат учету при приеме, расходе, возврате или утилизации в соответствии с процедурой, утвержденной организацией, проводящей исследование.#❝

46. Хранение образцов исследуемого лекарственного средства должно осуществляться в условиях, установленных разработчиком, в упаковке, обеспечивающей защиту от загрязнения или порчи, обеспечивающих их стабильность в процессе хранения, в отдельной зоне помещений, предназначенных для проведения доклинического исследования, с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны хранения образцов должны регулярно регистрироваться в порядке, утвержденном организацией, проводящей исследование.#❝

47. Образцы лекарственного средства, представленные для проведения доклинического исследования, должны иметь срок годности, достаточный для завершения доклинического исследования. Использование в доклиническом исследовании образцов лекарственного средства с истекшим сроком годности или хранившихся в условиях, не соответствующих условиям хранения, установленным разработчиком, не допускается. В случае длительного доклинического исследования, превышающего срок годности лекарственного средства, условия замены образцов лекарственного средства и критерии приемлемости должны быть описаны в плане исследования.#❝

48. При подготовке образцов лекарственного средства для введения экспериментальным животным не должна допускаться их контаминация другими лекарственными средствами и инфекционными агентами, должна быть обеспечена безопасность лиц, участвующих в проведении исследования, и окружающей среды.#❝

49. Введение лекарственных средств должно осуществляться таким образом, чтобы каждое экспериментальное животное гарантированно получило определенную дозу лекарственного средства.#❝

50. Уничтожение остатков исследуемого лекарственного средства осуществляется в соответствии со статьей 59 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (далее - Федеральный закон № 61-ФЗ).#❝

51. Организация, проводящая исследование, должна утвердить стандартные операционные процедуры, в которых должен быть подробно и последовательно описан порядок осуществления и учета всех лабораторных и производственных операций, включая:#❝

52. Разработчик должен утвердить план каждого исследования, проводимого в рамках доклинического исследования, с указанием даты его утверждения. Указанный план исследования должен содержать:#❝

53. План исследования составляется разработчиком или сторонней организацией (в случае ее привлечения для проведения исследования).#❝

54. План исследования подписывает лицо, ответственное за проведение доклинического исследования, с указанием должности, места работы.#❝

55. При проведении исследования лица, участвующие в проведении исследования, должны вести протокол исследования на бумажном носителе и (или) в электронном виде, в котором должны фиксироваться действия, предусмотренные планом исследования.#❝

56. Протокол исследования должен включать:#❝

57. Протокол исследования должен быть подписан всеми лицами, участвовавшими в проведении исследования, с указанием фамилии, имени, отчества (при наличии), ученой степени (при наличии), а также с указанием даты подписания и номера протокола исследования, позволяющих идентифицировать данный протокол.#❝

58. Содержание протокола должно позволять однозначно идентифицировать исследование, использовавшиеся образцы лекарственного средства, вид исследования, методы, лиц, участвующих в получении данных и в подготовке проведения исследования, измерительное и испытательное оборудование, реагенты и реактивы, стандартные образцы и тест-системы (в случае их использования).#❝

59. Изменения сведений, содержащихся в протоколе исследования, оформляются в виде дополнений к указанному протоколу, которые должны быть подписаны всеми лицами, участвовавшими в проведении исследования, с указанием причин изменений, даты и номера дополнения к протоколу исследования.#❝

60. После завершения исследования, проведенного в рамках доклинического исследования, лицом, ответственным за проведение данного исследования, составляется и подписывается отчет о результатах исследования, который должен содержать:#❝

61. В случае отклонения от плана исследования лицом, ответственным за проведение исследования, проводимого в рамках доклинического исследования, должны составляться изменения в план исследования с указанием причин отклонения, которые утверждаются разработчиком и прилагаются к плану исследования.#❝

62. В случае привлечения для проведения доклинического исследования сторонней организации после завершения исследования на основании указанного в пункте 60 настоящих Правил отчета о результатах исследования лицом, ответственным за проведение данного вида исследования, должно составляться и подписываться заключение, содержащее выводы из проведенного исследования.#❝

63. После завершения всех исследований, проведенных в рамках доклинического исследования, разработчиком составляется отчет о результатах доклинического исследования на основании указанных в пункте 60 настоящих Правил отчетов о результатах исследований и, при наличии, заключений, указанных в пункте 62 настоящих Правил.#❝

64. Отчет о результатах доклинического исследования должен быть подписан руководителем разработчика.#❝

65. Отчет о результатах доклинического исследования должен содержать:#❝

66. К отчету о результатах доклинического исследования должны прилагаться планы исследований (или их копии, заверенные разработчиком лекарственного средства), отчеты о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках доклинического исследования, и при наличии заключения сторонних организаций (или копии заключений и отчетов о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках доклинического исследования, заверенные этими организациями).#❝

67. Если в процессе исследования использовались методы контроля, подлежащие валидации, копии протоколов валидации должны прилагаться к отчету о результатах доклинического исследования.#❝

68. Возможность проведения клинического исследования должна основываться на результатах доклинического исследования.#❝

69. Переносимость лекарственных препаратов здоровыми животными устанавливается на основании данных, полученных при проведении доклинического исследования на целевых животных.#❝

70. До начала клинического исследования разработчиком должна быть проведена оценка соотношения возможного риска с прогнозируемой пользой для целевых животных. Оценка эффективности лекарственного препарата должна быть начата и продолжена только в случае преобладания прогнозируемой пользы над риском.#❝

71. В случае осуществления исследования, проводимого в рамках клинического исследования в Российской Федерации, разработчик должен уведомить Россельхознадзор в электронной форме или на бумажном носителе о дате начала и месте осуществления указанного исследования в течение 10 рабочих дней с момента утверждения плана исследования.#❝

72. Россельхознадзор в течение 10 рабочих дней с момента поступления уведомления разработчика о дате начала и месте осуществления исследования, проводимого в рамках клинического исследования, должен сообщить разработчику в электронной форме или на бумажном носителе о получении указанного уведомления.#❝

73. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе клинического исследования, должны обеспечивать получение достоверного и обоснованного представления о безопасности и эффективности лекарственного препарата.#❝

74. В случае обнаружения опасности и (или) возникновения угрозы для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды, лицо, ответственное за осуществление исследования, проводимого в рамках клинического исследования, должно немедленно приостановить исследование, проводимое в рамках клинического исследования, до момента установления причины возникновения опасности и (или) возникновения угрозы для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды и проинформировать разработчика о приостановлении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, на бумажном носителе или в электронной форме.#❝

75. Решение о прекращении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, принимается разработчиком в случае подтверждения того, что применение лекарственного препарата представляет угрозу для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды.#❝

76. Решение о возобновлении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, принимается разработчиком в случае подтверждения того, что применение лекарственного препарата не представляет угрозу для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды.#❝

77. Разработчик должен сообщить в Россельхознадзор в электронной форме или на бумажном носителе о прекращении или о возобновлении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, в срок, не превышающий 5 рабочих дней со дня принятия решения о прекращении или о возобновлении клинического исследования.#❝

78. Лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь квалификацию в соответствующей области исследования.#❝

79. Лицо, ответственное за проведение клинического исследования, и лица, ответственные за осуществление исследований, проводимых в рамках клинического исследования, должны иметь высшее ветеринарное образование и соответствующие целям клинических исследований подготовку и стаж работы в области ветеринарии не менее трех лет.#❝

80. Лицо, ответственное за проведение клинического исследования, лица, ответственные за осуществление исследований, проводимых в рамках клинического исследования, и лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны быть ознакомлены под роспись руководителем организации, проводящей исследование, с планом исследования, полномочиями, обязанностями при осуществлении исследования, информацией об исследуемом лекарственном препарате, в том числе с информацией о потенциальных рисках, возникающих при работе с лекарственным препаратом.#❝

81. Лица, ответственные за проведение клинического исследования, должны:#❝

82. Руководитель организации, проводящей исследование, должен обеспечить выполнение требований, установленных планом исследования, объективность и независимость осуществления исследования и несет ответственность за достоверность получаемых результатов.#❝

83. Помещения, предназначенные для проведения клинического исследования, должны соответствовать требованиям законодательства Российской Федерации и обеспечивать необходимые для проведения клинического исследования температурные и влажностные режимы.#❝

84. Планировка помещений, предназначенных для проведения клинического исследования, должна обеспечивать:#❝

85. При проведении клинического исследования должно применяться измерительное и испытательное оборудование, реактивы и реагенты, стандартные образцы и тест-системы, соответствующие требованиям, указанным в пунктах 22 - 26 настоящих Правил.#❝

86. Клинические исследования должны проводиться на каждом виде целевых животных, каждой возрастной группе (возрастных группах), для которого (которых) предполагается использовать лекарственный препарат.#❝

87. В клиническом исследовании должны использоваться целевые животные в количестве, достаточном для обеспечения статистической значимости исследования с учетом возможности исключения целевых животных из исследования и их замены.#❝

88. После предварительного отбора целевых животных проводится их клиническое обследование, включающее осмотр и, при необходимости, лабораторные исследования, с целью допуска для использования в исследовании целевых животных, соответствующих целям и задачам исследования.#❝

89. На целевых животных, поступивших в организацию, проводящую клиническое исследование, должны быть оформлены ветеринарные сопроводительные документы в случаях, предусмотренных законодательством Российской Федерации.#❝

90. Для оценки состояния здоровья, необходимого для использования целевых животных в исследовании, лицо, ответственное за осуществление исследования, должно принять решение о необходимости карантинирования целевых животных и о сроках их карантинирования.#❝

91. Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе выполнения исследования целевые животные должны быть идентифицированы. В отношении целевых животных, используемых при проведении клинических исследований лекарственных препаратов, предназначенных для групповых обработок, допускается групповая идентификация.#❝

92. В период исследования целевые сельскохозяйственные животные без крайней необходимости не должны перемещаться из одного помещения в другое.#❝

93. Целевые животные должны иметь свободный доступ к воде. Корма и вода должны быть безопасными для здоровья целевых животных, обеспечивать потребности целевых животных в питательных веществах и не должны влиять на результаты исследования.#❝

94. При проведении клинического исследования необходимо руководствоваться принципами, указанными в подпунктах "а", "б", "г", "д" пункта 37 настоящих Правил.#❝

95. Собственник используемого в исследовании животного должен быть проинформирован об указанном исследовании и связанных с ним рисках, в том числе о целесообразности гуманного умерщвления животного в случае, если в процессе клинического исследования его физическое состояние резко ухудшилось и дальнейшее проведение клинического исследования причиняет животному сильные или постоянные боли, физические страдания, постоянную функциональную недостаточность, неподдающиеся устранению.#❝

96. Информирование собственника животного об исследовании, в котором используется животное, и связанных с ним рисках осуществляется в письменной форме до начала осуществления исследования, а о наступлении рисков, указанных в пункте 95 настоящих Правил, - не позднее трех часов с момента их наступления.#❝

97. Отбор проб биологических материалов должен проводиться в индивидуальные пробирки (флаконы, контейнеры), которые должны маркироваться с указанием идентификационных данных целевого животного (группы животных), времени отбора пробы биологического материала и наименования исследуемого лекарственного препарата или кодироваться в соответствии с планом исследования.#❝

98. Если иное не предусмотрено планом исследования, пробы биологического материала должны замораживаться и храниться в замороженном виде до их исследования.#❝

99. Сотрудником, проводившим отбор проб биологического материала, должен составляться документ с указанием даты отбора, идентификационных данных целевого животного (группы животных), их пола, возраста, массы. Пробы биологического материала передаются в лабораторию с указанным документом для исследования.#❝

100. Объем пробы биологического материала, необходимый для исследования, определяется исходя из метода исследования.#❝

101. При проведении клинического исследования должны использоваться образцы лекарственного препарата:#❝

102. Образцы лекарственного препарата должны сопровождаться представленной разработчиком документацией, содержащей указания об условиях и сроках хранения, информацию о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым лекарственным препаратом, растворителями и информацией о процедуре растворения, информацией о комплектности, а также, если необходимо, устройствами для введения лекарственного препарата целевым животным.#❝

103. Образцы исследуемого лекарственного препарата подлежат учету при приеме, расходе, возврате или утилизации в соответствии с процедурой, утвержденной организацией, проводящей исследование.#❝

104. Хранение образцов исследуемого лекарственного препарата должно осуществляться в условиях, установленных разработчиком, в упаковке, обеспечивающей защиту от загрязнения или порчи, в отдельной зоне помещений, предназначенных для проведения клинического исследования, с ограниченным доступом.#❝

105. Образцы лекарственного препарата, предоставленные для проведения клинического исследования, должны иметь срок годности, достаточный для завершения клинического исследования. Использование в клиническом исследовании образцов лекарственного препарата с истекшим сроком годности или хранившихся в условиях, не соответствующих условиям хранения, установленным разработчиком, не допускается. В случае длительного клинического исследования, превышающего срок годности лекарственного средства, условия замены образцов лекарственного препарата и критерии приемлемости должны быть описаны в плане исследования.#❝

106. При подготовке образцов лекарственного препарата для введения целевым животным не должна допускаться их контаминация другими лекарственными средствами и инфекционными агентами, должна быть обеспечена безопасность для лиц, участвующих в осуществлении исследования, и окружающей среды.#❝

107. Уничтожение остатков исследуемого лекарственного препарата осуществляется в соответствии со статьей 59 Федерального закона № 61-ФЗ.#❝

108. Организация, проводящая исследование, должна утвердить стандартные операционные процедуры, в которых подробно и последовательно должен быть описан порядок осуществления и учета всех лабораторных и производственных операций, включая:#❝

109. Разработчик должен утвердить план каждого исследования, проводимого в рамках клинического исследования, с указанием даты его утверждения. Указанный план исследования должен содержать:#❝

110. План исследования должен составляться разработчиком или сторонней организацией (в случае ее привлечения для осуществления исследования).#❝

111. План исследования подписывает лицо, ответственное за проведение клинического исследования, с указанием должности, места работы.#❝

112. Лица, участвующие в осуществлении исследования, должны вести протокол исследования на бумажном носителе и (или) в электронном виде, в котором фиксируются действия, предусмотренные планом исследования.#❝

113. Протокол исследования должен включать:#❝

114. Протокол исследования должен быть подписан всеми лицами, участвовавшими в осуществлении исследования, с указанием фамилии, имени, отчества (при наличии), ученой степени (при наличии), а также с указанием даты подписания и номера протокола исследования, позволяющих идентифицировать данный протокол.#❝

115. Содержание протокола должно позволять однозначно идентифицировать исследование, использовавшиеся образцы лекарственного препарата, вид исследования, методы, лиц, участвующих в получении данных и в подготовке осуществления исследования, а также оборудование, реагенты и реактивы, стандартные образцы и тест-системы (в случае их использования).#❝

116. Изменения сведений, содержащихся в протоколе исследования, оформляются в виде дополнений к указанному протоколу, которые подписываются всеми лицами, участвовавшими в проведении доклинического исследования, с указанием причин изменений, даты и номера дополнения к протоколу исследования.#❝

117. После завершения исследования, проведенного в рамках клинического исследования, лицом, ответственным за осуществление данного исследования, должен быть составлен и подписан отчет о результатах исследования, который должен содержать:#❝

118. При исследовании биоэквивалентности отчет о результатах исследования должен содержать сведения, указанные в пункте 117 настоящих Правил, а также следующую информацию:#❝

119. В случае отклонения от плана исследования лицом, ответственным за осуществление исследования, проводимого в рамках клинического исследования, составляются изменения в план исследования с указанием причин отклонения, которые утверждаются разработчиком и прилагаются к плану исследования.#❝

120. В случае привлечения для проведения клинического исследования сторонней организации после завершения исследования на основании указанного в пункте 117 настоящих Правил отчета о результатах исследования лицом, ответственным за осуществление данного вида исследования, составляется и подписывается заключение, содержащее выводы из проведенного исследования.#❝

121. После завершения всех исследований, проведенных в рамках клинического исследования, разработчиком составляется отчет о результатах клинического исследования на основании указанных в пункте 117 настоящих Правил отчетов о результатах исследований и, при наличии, заключений, указанных в пункте 120 настоящих Правил.#❝

122. Отчет о результатах клинического исследования должен быть подписан руководителем разработчика.#❝

123. Отчет о результатах клинического исследования должен содержать:#❝

124. К отчету о результатах клинического исследования должны прилагаться планы (или их копии, заверенные разработчиком лекарственного препарата), отчеты о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках клинического исследования, и, при наличии, заключения сторонних организаций (или копии заключений и отчетов о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках клинического исследования, заверенные этими организациями).#❝

125. При исследовании биоэквивалентности к отчету о результатах клинического исследования должна прилагаться копия протокола валидации метода определения аналита, содержащего сведения о линейности в необходимом диапазоне концентраций, влиянии биологического материала на получаемый результат исследования, пределе обнаружения метода, пределе количественного определения метода, селективности метода, точности метода, прецизионности метода, стабильности аналита в биологическом материале, а также в случае определения аналита хроматографическим или масспектрометрическим методами - хроматограммы, подтверждающие представленные результаты валидации.#❝

126. Исследование биоэквивалентности является видом клинического исследования, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ и (или) их метаболитов, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих лекарственной форме и дозировке референтного лекарственного препарата.#❝

127. Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными и их биодоступность (по скорости и степени, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества абсорбируются из лекарственного препарата и становятся доступными в месте своего действия) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты, in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).#❝

128. Исследования биоэквивалентности не проводятся в отношении:#❝

129. Действующее вещество в референтном и в воспроизведенном лекарственных препаратах должно иметь одинаковую молекулярную форму.#❝

130. Перед началом исследования биоэквивалентности должен быть проведен анализ образцов воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов на содержание и подлинность действующего вещества (действующих веществ).#❝

131. Дозы референтного и воспроизведенного лекарственных препаратов должны быть одинаковыми. При выборе дозы в пересчете на действующее вещество следует руководствоваться инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата.#❝

132. В случае если референтный лекарственный препарат может применяться в разных дозах, следует использовать максимальную рекомендованную инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата дозу (далее - рекомендованная доза).#❝

133. В случае если при введении рекомендованной дозы действующее вещество (действующие вещества) в крови не достигает (не достигают) доступных для измерения современными методами значений, допускается использование более высоких доз, но не более трехкратной рекомендованной дозы при условии, что использование таких доз не приводит к возникновению нежелательных реакций организма животного.#❝

134. Подготовку воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов к введению целевым животным следует проводить одинаковым способом, так, чтобы это не оказало влияния на результаты исследования. Введение лекарственных препаратов должно осуществляться таким образом, чтобы каждое животное гарантированно получило определенную дозу лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов в форме таблеток с риской допускается использование разделенной по риске части таблетки, в том случае, если нормативным документом на лекарственный препарат предусмотрен контроль однородности дозирования частей таблеток.#❝

135. Если референтный лекарственный препарат выпускается с разной дозировкой, исследование биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата должно проводиться по одной из дозировок при соблюдении следующих условий:#❝

136. Многократное введение при исследовании биоэквивалентности должно применяться для:#❝

137. При отсутствии в плане исследования обоснования для многократного введения при исследовании биоэквивалентности применяется однократное введение лекарственного препарата.#❝

138. В случае если инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата предусмотрено несколько путей введения, исследование биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата может проводиться любым из указанных путей введения. При этом в плане исследования должно быть указано обоснование взаимозаменяемости разных путей введения.#❝

139. Дизайн исследования биоэквивалентности может быть перекрестным, параллельным или последовательным.#❝

140. Перекрестный дизайн предусматривает введение первой группе целевых животных референтного лекарственного препарата, второй группе целевых животных - воспроизведенного лекарственного препарата. После определенного периода времени первой группе животных вводится воспроизведенный лекарственный препарат, второй группе животных - референтный лекарственный препарат.#❝

141. Параллельный дизайн предусматривает одновременное введение первой группе животных референтного лекарственного препарата и второй группе животных воспроизведенного лекарственного препарата.#❝

142. Последовательный дизайн предусматривает последовательное введение группе животных референтного лекарственного препарата, а затем воспроизведенного лекарственного препарата.#❝

143. В случае если инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата предусмотрено применение референтного лекарственного препарата нескольким видам животных, исследование биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата возможно на одном из указанных видов животных, если они относятся к теплокровным животным.#❝

144. Для проведения исследования биоэквивалентности могут использоваться животные любого пола. Возраст животных, порода, масса, уровень продуктивности (для сельскохозяйственных животных) в группе животных, которой вводится референтный лекарственный препарат, и группе животных, которой вводится воспроизведенный лекарственный препарат, должны быть аналогичными. Масса не должна выходить за пределы ± 20% для животных массой до 20 кг и ± 10% для животных массой более 20 кг от средней массы по группе животных.#❝

145. В день введения лекарственного препарата доступ животных к корму должен быть ограничен, если иное не обосновано в плане исследования.#❝

146. Животные для проведения исследования биоэквивалентности в течение не менее чем 30 суток (птицы в течение 15 суток) до начала исследования биоэквивалентности и в период исследования биоэквивалентности не должны получать лекарственных препаратов, если иное не предусмотрено планом исследования. При проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата, обладающего пролонгированным действием, указанный период должен быть увеличен.#❝

147. Число животных в одной группе должно быть не менее шести. Большее число животных может потребоваться для сравнения референтного и воспроизведенного лекарственных препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров, а также при проведении исследования биоэквивалентности на животных, у которых не представляется возможным проводить многократный забор биологического материала в необходимом количестве.#❝

148. В качестве биологического материала для исследования биоэквивалентности используются сыворотка, плазма крови или цельная кровь. В случае невозможности определения концентрации действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов в плазме крови, сыворотке, цельной крови, допускается определение действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов в тканях.#❝

149. Схема и продолжительность отбора проб биологического материала определяется формой фармакокинетической кривой (графика зависимости концентрации действующего вещества в отобранном биологическом материале от времени, прошедшего с момента введения лекарственного препарата). Выбор времени отбора проб биологического материала должен обеспечивать получение не менее трех точек для фазы первоначального возрастания концентрации действующего вещества и не менее пяти точек для фазы ее снижения, за исключением лекарственных препаратов для внутривенного введения.#❝

150. Для получения достоверного значения максимальной концентрации действующего вещества (далее - Смакс) отбор образцов биологического материала в районе времени достижения максимальной концентрации действующего вещества (далее - Тмакс) проводится с частотой, достаточной для обеспечения статистической значимости исследования.#❝

151. Продолжительность отбора проб биологического материала должна определяться по следующим критериям:#❝

152. До начала исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов, действующие вещества которых являются эндогенными веществами, необходимо отобрать пробы биологического материала от каждого животного не менее двух раз в разные периоды времени с целью определения фонового уровня эндогенного вещества в организме животного.#❝

153. В случае если для эндогенного вещества характерны суточные колебания концентрации в организме животного, необходимо определять концентрацию эндогенного вещества с частотой, достаточной для обеспечения статистической значимости исследования.#❝

154. При исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата, содержащего в составе несколько действующих веществ, следует определять концентрацию каждого действующего вещества, входящего в состав лекарственного препарата.#❝

155. В случае если действующее вещество лекарственного препарата не обладает фармакологической активностью и эффективность лекарственного препарата определяется его метаболитом (метаболитами), следует определять концентрацию указанного метаболита (указанных метаболитов).#❝

156. В случае если действующее вещество лекарственного препарата состоит из двух и более изомеров (или подвергается изомеризации в организме животного), которые обладают разной фармакокинетикой и фармакодинамикой, следует определять концентрацию каждого изомера. В случае если только один из изомеров обладает фармакологической активностью, при этом фармакологическая активность второго изомера низкая или полностью отсутствует, следует определять концентрацию только активного изомера.#❝

157. Метод определения аналита в биологическом материале должен позволять определять концентрации аналита, соответствующие фармакологически активным концентрациям референтного лекарственного препарата, и быть линейным в указанном диапазоне концентраций.#❝

158. Метод определения аналита должен быть валидирован.#❝

159. Нижний предел количественного определения метода должен обеспечивать определение концентрации, не превышающей 5% от Смакс.#❝

160. Для оценки сравнительной биодоступности исследуемых воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов при определении скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется кривая "концентрация - время" и следующие фармакокинетические параметры с учетом их допустимых отклонений: ПФК, Смакс в биологическом материале, отношение Смакс к ПФК.#❝

161. Референтный и воспроизведенный лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если отношение верхней и нижней границы доверительного интервала Смакс, ПФК и Смакс/ПФК воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов находится в пределах 80 - 125% для Смакс и ПФК и 75 - 133% для Смакс/ПФК.#❝